Tidlig historie
I 1100 f.Kr. ankom donerne til Rhodos, hvor de udviklede byerne Iálisos, Lindos og Kámiros. Disse var en del af det såkaldte Doriske Seksby-forbund Hexapolis, der sad på magten i ca. 400 år. Herefter blev Rhodos i 477 en del af Det Attiske-Deliske Søforbund.
Under den Pelopponesiske Krig i 431-404 var de fleste dodekanesiske øer først på Athens side, men gik siden hen over på sejrherren Spartas side. Næsten samtidigt, i 408,gik de tre byen sammen om at udvikle Rhodos by som det naturlige sted for handel og administration. Det var med til at gøre Rhodos til Dodekanesernes vigtigste ø.

Romertiden
Da romerne erobrede øen var det med så stor effekt, at øen overgik til kristendommen efter et besøg af apostlen Paulus i 1. århundrede e.Kr. Det blev opført flere kirker og templer blev ombygget imens Byzans (senere Konstantinopel) blev centrum for Middelhavsregionen. I 395 hvor romerriget blev delt blev Grækenland og de græske øer en del af Det Østromerske Rige. Herefter fulgte en årrække hvor Dodekaneserne skiftevis blev angrebet af venezianere, normannere, tyrkere, arabere, persere og til slut korsridderne. Alle disse erobringer har sat sine spor i arkitekturen, så de mange fremmede kultures indflydelse kan ses i mange bygningsværker. Det byzantiske rige brød definitivt sammen i 1453, da Konstantinopel kom under tyrkiske hænder, og Rhodos blev besejret i 1522.

Tyrkertid og nyere tid
De tyrkiske århundreder varede på Dodekaneserne helt frem til 1912, og har ført et moské-byggeri med sig. Derudover blev nogle byzantiske kirker bygget om til moskeer, ligesom de forstærkede den allerede eksisterende bymur. De prægede også byerne med brønde og badeanlæg. I 1820é3rne fik frihedskampen smidt tyrkerne på porten de fleste steder i Grækenland, men Dodekaneserne forblev tyrkiske indtil 1912 hvor Italien erobrede bl.a. Rhodos og Kos so forblev italiensk indtil 2. verdenskrig. På begge disse øer er der flere eksempler på Mussolini-tidens monumentale byggestil. Efter Mussolini kom til magten i 1922, blev Rhodos og Kos italiensk - sproget blev officielt italiensk, den græsk-ortodokse tro forbudt og katolicismen forsøgt indført.
Dodekanesernes selvstændighed kom først i 1948 efter en lille årrække mellem kommunistiske og konservative kræfter, der udkæmpede hårde kampe efter Tysklands korte besættelse.